Un investigador de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL) identificó tres moléculas que, según simulaciones computacionales, tienen un mejor desempeño que el donepezilo, uno de los fármacos más utilizados contra el Alzheimer, para bloquear la enzima relacionada con el deterioro de la memoria en esta enfermedad. El hallazgo hace parte de la tesis de maestría en Química de Sebastián Matallana Rincón, quien empleó herramientas de simulación molecular para evaluar cerca de 10.000 compuestos.
La particularidad del estudio es que ninguna de las tres moléculas seleccionadas es una sustancia nueva: se trata de estructuras químicas que ya integran medicamentos aprobados o investigados para otras condiciones, como el síndrome de Tourette, la dependencia al cannabis y la hiponatremia. Ese punto de partida, explica el investigador, podría acortar los tiempos y costos que suele exigir el desarrollo de un fármaco desde cero.
¿En qué consistió la investigación?
Matallana recurrió a la química computacional, un campo que permite simular a nivel molecular cómo interactúan distintos compuestos con una proteína específica, sin necesidad de sintetizarlos primero en un laboratorio. El objetivo era observar el comportamiento de miles de moléculas frente a la acetilcolinesterasa, la enzima encargada de degradar la acetilcolina, una sustancia que las neuronas requieren para comunicarse y que resulta clave en los procesos de memoria.
En el Alzheimer, la producción de acetilcolina disminuye progresivamente, lo que afecta el pensamiento y la memoria. Los medicamentos actuales, entre ellos el donepezilo, buscan frenar la acción de esa enzima para mantener disponible más acetilcolina el mayor tiempo posible. Sin embargo, estos tratamientos no curan la enfermedad, solo alivian sus síntomas, y sus efectos secundarios obligan a administrarlos en dosis bajas.
¿Cómo se redujo el universo de casi 10.000 moléculas a solo tres?
El investigador partió de 9.851 moléculas obtenidas de bases de datos internacionales, como DrugBank, y de compuestos ya sintetizados por el grupo de Estudios en Síntesis y Aplicaciones de Compuestos Heterocíclicos (Gesach) de la UNAL. Tras un proceso de depuración que eliminó duplicados y estructuras químicamente inestables, la muestra se redujo a 8.218 candidatas.
Con el donepezilo como referencia, Matallana construyó un modelo del perfil que debía tener una molécula para interactuar de forma óptima con la acetilcolinesterasa. Ese filtro dejó 89 compuestos, los cuales fueron sometidos a simulaciones en tres programas distintos (AutoDock Vina, AutoDock4 y DOCK6) que midieron qué tan firme quedaba el acople entre cada molécula y la enzima. De ese proceso surgieron tres finalistas, identificadas por los códigos 24771824, 151171 y 21081761, todas con un enganche superior al del donepezilo.
¿Cuál de las tres moléculas mostró el mejor desempeño?
Para verificar que las moléculas no solo encajaban en la enzima, sino que permanecían estables allí, el investigador simuló el contacto entre ambas durante casi 2,2 microsegundos, un lapso considerable en la escala de tiempo en la que se mueven los átomos. En esa prueba, la molécula identificada como 24771824 (previamente estudiada para el tratamiento de la dependencia al cannabis y el síndrome de Tourette) fue la que permaneció más firme y estable dentro de la enzima, incluso por encima del donepezilo y de las otras dos candidatas.
Según Matallana, la clave de este resultado estuvo en el encaje de la molécula con la región hidrofóbica de la enzima, es decir, la parte que rechaza el agua. Las otras dos finalistas también mostraron ventajas: una de ellas corresponde al conivaptán, un medicamento ya aprobado para tratar la hiponatremia, lo que significa que su perfil de seguridad y sus condiciones de producción ya son conocidos.
¿Qué sigue después de este hallazgo?
El propio investigador es enfático en que el resultado no equivale a un tratamiento probado. Las simulaciones computacionales permiten identificar candidatas prometedoras y priorizar recursos, pero la confirmación de su eficacia y seguridad en el Alzheimer requiere pruebas de laboratorio, estudios preclínicos y, eventualmente, ensayos clínicos. El hecho de que las tres moléculas ya existan y estén disponibles (al ser parte de medicamentos usados para otras enfermedades) podría, no obstante, acelerar esas siguientes fases, pues evita la etapa de síntesis de un compuesto completamente nuevo.
Ese punto de partida, explica el investigador, podría acortar los tiempos y costos que suele exigir el desarrollo de un fármaco desde cero.
